事实上
来源:    发布时间: 2019-04-26 13:34    次浏览   

在美国,一流的癌症中心无一例外在抓好临床工作的同时重视科研的投入和转化。以mdacc为例,美国国立卫生研究院(nih)每年资助上亿美元的科研经费用于癌症领域的相关研究,并资助肿瘤专科医师计划,根据导师负责制在专培期间进行2年左右的科研培训。临床医学的发展,其源头在于实验室的科研创新,如何通过“benchtobed”或“bedtobench”实现成果转化是精准医学的潜在突破点。结合肿瘤学专科医师的方向,以某一瘤种的肿瘤研究方向为主线进行回顾分析,通过寻找基因型-表型关联、分子病理检测、数据分析解读,临床验证等促进肿瘤的精准诊治和机制研究。除了掌握目前临床已广泛应用的分子遗传学检测方法(例如聚合酶链式反应、染色体病核型分析、荧光原位杂交等)之外,还需要熟悉基于ngs的液态活检,单细胞测序和rna-seq等,在泛瘤种分析,肿瘤分子分型,组织学类型溯源和驱动基因辨识等转化医学方面具有重大意义,极有可能为临床带来突破的新技术、新方法。精准治疗源于精准诊断,个体的molecularprofi-ling在评估肿瘤的遗传风险和指导个性化用药方面具有重要的参考价值。从突变捕获到致病位点的确认,往往需要整合分子遗传学,临床流行病学,生物信息学和医学统计学等多门学科知识。精准医学时代要求肿瘤学专科医师能够熟练应用公共数据库资源,分析基因的功能学信息、变异的频率、与疾病相关性等,识别有重要临床价值的胚系及体细胞基因组水平的改变,并将相关知识运用到肿瘤的伴随诊断、疗效预测,预后判断以及生物标记物所驱动的精准医学临床试验设计当中,学习并开展前沿的临床和转化研究,提升专科诊治水平[14]。

恶性肿瘤从本质而言是一种基因病,并且在分子水平具有高度的异质性。即使是组织病理学水平形态相同的肿瘤,也可能因分子遗传学水平的差异造成治疗反应和预后的复杂多变。事实上,从第一个分子靶向药物利妥昔单抗诞生至今,以基因表型为特征的肿瘤治疗已经在精准医学的道路上走过了21个年头,极大的改善了以分子分型为基础的特定人群的生存期和生活质量。传统细胞毒药物治疗由于响应率低、副作用大,将随着药物研发模式的改进,诊断治疗技术的迭代逐步淡出历史舞台,在此过程中肿瘤学专科医师的培养也应与时俱进,拥抱新的变革。在精准医学背景下,肿瘤学专科医师队伍只有具备系统前沿的专业理论,扎实熟稔的临床技能,知识理念的自我更新和持续高效的科研产出才能使其最终成长为契合时代需要的复合型人才,带动临床肿瘤学这门前沿学科的整体发展,真正实现量体裁衣,高效低毒的个体化诊疗。

临床肿瘤学是一门极为复杂的交叉学科,需要遗传咨询、肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、病理科、影像科、营养科、心理治疗等多学科探讨协作,才能最大幅度的改善预后,提高肿瘤患者的生活质量。进入本世纪以来,恶性肿瘤的治疗模式已经由各自为政的单兵作战,逐步转变为多学科协作(multi-disciplinaryteam,mdt)的全程管理。以患者为中心,由不同学科相对固定的专家,在固定的时间、地点针对不同类型的患者进行讨论,多种治疗学科综合应用多种治疗方法,多种治疗药物,有计划的针对疾病发展的不同阶段给予患者最适合的治疗,以达到最佳治疗效果。连续多年排名全美第一的mdanderson肿瘤中心从1998年开始即开始系统的肿瘤亚专科(sub-specialty)建设,目前mdt已覆盖人体所有器官组织,专科医生积极参与肿瘤mdt讨论过程,得到的是全方位的锻炼和培养。首先,通过病例汇报熟悉疑难、复杂病例的诊疗过程,比对欧美指南,前沿进展,借由复杂、罕见肿瘤、复发难治性肿瘤的诊疗过程了解肿瘤的生物学行为;其次,通过多学科讨论,熟悉了解疾病发生的遗传背景,复杂病变的影像学解读和病理推断,放疗或外科介入的合理时机,疾病演进所伴随的重要脏器和营养状况的支持等;最后,不同学科跳出各自专业局限,从不同角度往来互动,根据个体化的临床特点,遗传学特征,分子病理分型,组学特征等提出既有一定的循证医学基础,又兼顾个体化背景的综合方案。这种团队间的工作流程源于探讨,达于互认,终于协作,能够极大地拓展肿瘤学专科医师的视野,培养专科医师多学科综合诊治的观念和团队协作(teamwork)的能力,为人才梯队建设的延续和肿瘤综合治疗水平的提高提供有力保障[11]。

专科医师的培养意味着自我学习能力和对外交流水平的进阶。在美国,医疗大数据,生物信息学,互联网+以及“alphago”、ibm沃森等人工智能的出现极大的缩短了靶向药物研发的过程,普及了影像识别和语音识别在医疗领域的应用,使得医学研究的数字化成为精准医学研究无法阻挡的潮流。利用在线数据库以及公共网络筛选具有高水平学术价值的资源,把握本专业领域的前沿动态,纵向深入学习,强化对外交流,有利于专科医师提早切入职业生涯的规划。相对于随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,rct),真实世界研究(real-worldstudy,rws)近年来受到asco,fda等学术和官方机构的广泛追捧。rws以其更广泛的学科范围,更具代表性的分析数据,真实地反映了实际研究的情况,成为未来发展的趋势。临床肿瘤学专科医师的培养需要持续引入“真实世界的数据(realworlddata)”,在夯实专业医学英语的基础上培养对观察性或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案的解读能力,加强对基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等多种组学数据及肠道菌群个体生物学表型数据的提取和解读能力[12]。肿瘤的精准医疗专注于识别个体的突变或基因组的个体化差异,如her-2基因扩增匹配的患者是否存在能够改变单一治疗的方式。真实世界所产生的矛盾数据和临床实践过程中的诊疗困境既让我们看到了恶性肿瘤生物学行为的复杂多变,也让我们感知到自身认识的局限。作为专科医师,如何打通从组学数据到临床应用,从组学数据到健康干预之间的道路显得尤为必要。一方面,可考虑建立多组学数据与临床数据之间的有效联系,通过构建预测癌症、提高诊断精度以及反映疗效的模型,及时找到突变基因与诱发疾病之间的因果联系;另一方面,可考虑建立多组学数据与健康数据之间有效联系,通过构建预测疾病风险、健康干预计划之间的模型,通过个人健康管理,实现疾病的有效预警和防控。例如,利用can-cerlinq等具有自我学习和实时更新能力的系统对靶向药物和免疫疗法在临床中的使用情况进行追踪,这种源自真实世界的信息平台能够对医疗信息数据实现快速获取,高效分析和可视化应用。这些基于医疗大数据的快速学习系统是未来精准治疗的重要组成,也是肿瘤学专科医师用于打破不同机构间信息壁垒,提升医疗水平需要积极探索的新兴领域[13]。

精准医疗时代的恶性肿瘤诊断已经由大体病理走向分子水平,由驱动基因所定义的分子分型正在不断挑战专科医师对于恶性肿瘤疾病的认知水平,改写着肿瘤治疗的临床实践。肿瘤精细化的全程管理覆盖了遗传咨询、早期筛查、分子病理诊断、个体化治疗、疗效评价和随访管理等多个环节,要求处于专科培养阶段的医师能够通过实践提出临床问题。例如,测序技术的迭代更新要求专科医师必须保持与时俱进的专业理论知识储备,如何及时准确的从海量数据中甄别clin-icalactionablealterations?分子病理诊断时,经历了新辅助治疗的手术标本很可能含有大部分肿瘤的坏死组织,是否仍能符合二代测序的送检标准,得出可信的结论?在car-t治疗中如何防控细胞因子释放综合征(cytokinereleasesyndrome,crs),脱靶效应和神经毒性[9]?如何判读免疫治疗过程中出现“超进展”和“假性进展”[10]?美国的肿瘤学专科医师教育往往与权威网站的知识同步更新,系统前沿的专业理论基础是聚焦科学问题,加强临床思辨,指导治疗决策的关键,也是专科医师适应未来竞争的必由之路,而这恰恰是我国现阶段专科医师培养的薄弱环节。